En effet, le contenant et le contenu ne doivent pas interagir de manière nuisible. L’emballage doit protéger le produit contre les facteurs externes (lumière, humidité, oxygène, etc.) et maintenir sa stabilité, tout en contribuant à son identité sur certains marchés.

Leur évaluation est donc cruciale pour :

• Garantir la sécurité du consommateur ou du patient
• Prévenir la migration de substances dangereuses
• Assurer la stabilité du produit et la conformité aux normes réglementaires

Le risque majeur réside dans la migration, depuis le contenant, de substances dangereuses en quantités suffisantes pour compromettre la sécurité du produit ou altérer ses propriétés organoleptiques (goût, odeur, couleur).

Divers marchés européens sont concernés par cette évaluation : Les principaux marchés réglementés qu’EQUITOX cible pour l’évaluation de ces interactions sont les suivants :

Secteur Alimentaire

Les matériaux en contact avec les denrées alimentaires sont régis par le règlement (CE) n°1935/2004, ainsi que le règlement (UE) n°10/2011 spécifiquement pour les matériaux et objets en matière plastique destinés à entrer en contact avec des denrées alimentaires. Ces textes fixent des valeurs limites de migration spécifiques (SML) ou génériques (GML) pour assurer la sécurité des consommateurs.

 Secteur Cosmétique

Les exigences du règlement (CE) n°1223/2009 sur la sécurité des produits cosmétiques imposent des critères stricts pour évaluer les interactions entre les emballages et les formules. Cela inclut la prévention de la migration de substances dangereuses et l’assurance que le produit final reste conforme aux normes de sécurité.

Dispositifs Médicaux (DM)

Les dispositifs médicaux sont régis par le règlement (UE) 2017/745 et les normes ISO. Parmi elles, l’ISO 10993-18 définit les exigences relatives à l’analyse chimique des substances extractibles et relargables susceptibles de migrer des matériaux du dispositif vers le patient ou l’utilisateur. L’ISO 10993-1, encadre l’évaluation biologique globale des dispositifs. Cette approche permet de s’assurer que les potentielles interactions entre le dispositif et l’emballage ne présentent aucun risque inacceptable pour la santé tout au long du cycle de vie du produit.

Enjeux analytiques et méthodologiques

L’impact des interactions contenant-contenu sur la sécurité des divers produits réglementés implique que des moyens analytiques robustes et pertinents soient déployés. Il est essentiel de pouvoir identifier et quantifier les substances pouvant migrer des matériaux d’emballage vers les produits. Cependant, la composition des matériaux d’emballage n’est pas toujours bien connue, et il existe un risque de présence de substances non intentionnellement ajoutées (Non-intentionally added substances; NIAS), ce qui rend les analyses chimiques d’autant plus cruciales. En particulier, ces analyses doivent :

• Se faire dans les bonnes conditions d’extraction,
• Utiliser des solvants et substituts de référence adaptés,
• Appliquer des méthodes analytiques validées, garantissant une sensibilité, une précision et une stabilité optimales (ex. : GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS…).

Les résultats de ces tests permettent de détecter et de quantifier les substances extractibles, leurs produits de dégradation, ainsi que les composés issus des réactions entre les composants du produit et son emballage. Toutefois, ces analyses peuvent être coûteuses, longues et présentent certaines limites, car il n’est pas possible de tester tous les scénarios potentiels.

Le rôle crucial de la modélisation

Lorsque les solutions analytiques atteignent leur limite, la modélisation peut jouer un rôle dans la prédiction des substances susceptibles de migrer et l’estimation de l’ampleur de cette migration/relargage. Pour se faire, les outils de modélisation doivent prendre en compte la nature et les spécificités des matériaux d’emballage (contenants). Et également les propriétés chimiques, physiques, mécaniques et d’usage des produits (contenus). Enfin, des bases de données robustes feront la fiabilité de l’outil et nécessiteront des mises à jour régulières pour garantir des prédictions pertinentes.

Nouveaux défis liés aux matériaux recyclés

Les réglementations récentes telles que le Green Deal, la loi AGEC ou le décret des 3R (réduire, réutiliser, recycler) introduisent des exigences supplémentaires concernant les matériaux recyclés. Ces évolutions ajoutent une complexité considérable à l’évaluation des interactions contenant-contenu, en particulier dans l’interprétation des résultats des tests et la mise en place de méthodologies adaptées.

Notre offre d’accompagnement pour l’évaluation des interactions contenant-contenu

Chez Equitox, nous mettons à profit notre expertise dans l’évaluation des intéractions contenant-contenu pour accompagner nos clients sur l’ensemble des marchés réglementés : dispositifs médicaux, cosmétiques, alimentaire et plus largement tout secteur soumis à des exigences strictes en matière de sécurité des produits.

contacter nous pour en savoir plus : contact@equitox.eu

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Ce règlement s’appliquera le 6 juin 2026 avec des Interdictions générales, pour les substances D4, D5 et D6 qui ne pourront plus être mises sur le marché :

• • En tant que substances isolées.
  • En tant que constituants d’autres substances.
  • Dans des mélanges à des concentrations égales ou supérieures à 0,1 % en poids.

EQUITOX a identifié pour vous les éléments clés de ces restrictions pour les dispositifs médicaux. En effet, pour ce derniers, le règlement prévoit des périodes de transition étendues et dérogations spécifiques :

1. Une période transitoire étendue au 6 juin 2031 pour les dispositifs médicaux (au sens du règlement (UE) 2017/745) et les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (au sens du règlement (UE) 2017/746). Ce délai est justifié par la nécessité d’identifier des substances de remplacement (substitution), d’effectuer les tests de qualification pour valider la sécurité et la performance des alternatives, et de procéder aux mises à jour réglementaires (certifications, marquage CE).
2. Des dérogations spécifiques

Certains usages dans les dispositifs médicaux sont exemptés des restrictions, dans des conditions précises :

• Dispositifs pour cicatrices, plaies et stomies : Les substances D5 et D6 peuvent continuer à être utilisées sans limite de concentration spécifique pour des dispositifs destinés au traitement et soin des cicatrices, à la prévention des plaies, et aux soins des stomies.
• Dispositifs d’impression dentaire : Les mélanges contenant ≤ 0,3 % de D5 ou ≤ 1 % de D6 peuvent être utilisés pour les impressions dentaires.
• Autres dispositifs médicaux (non mentionnés ci-dessus) : Les concentrations tolérées sont ≤ 0,2 % de D4, D5 ou D6 pour les applications autres que dentaires.

3. Seuils limites pour les mélanges contenant des résidus de D4, D5 et D6

Dans certains dispositifs où des résidus de silicone sont présents, des seuils limites sont établis pour garantir une utilisation réglementée :

Les implications pour les fabricants de dispositifs médicaux requièrent des actions immédiates pour identifier si les substances D4, D5 ou D6 sont présentes dans leurs produits ou procédés. Il conviendra de quantifier, le cas échéant, leurs concentrations pour vérifier la conformité avec les seuils définis. Ces actions permettront de planifier des alternatives conformes d’ici 2031 afin d’éviter toute interruption réglementaire.

Ces restrictions peuvent avoir des conséquences directes sur les processus de certification. Ainsi, toute modification de formulation nécessitera une mise à jour des dossiers techniques et des certifications CE (selon le règlement (UE) 2017/745).

Le Règlement (UE) 2024/1328 pousse les différents acteurs à saisir des opportunités de développement en investissant dans la recherche de solutions alternatives respectueuses de l’environnement, et à valoriser des produits conformes aux nouvelles réglementations comme un atout commercial.

La nouvelle restriction sur les substances D4, D5 et D6 peut être considérée comme une avancée pour limiter les impacts environnementaux des produits chimiques. Toutefois, elle impose des défis significatifs aux fabricants de dispositifs médicaux, en particulier en termes de reformulation, qualification et certification des produits. Les périodes transitoires et dérogations offrent un cadre temporel pour s’adapter, mais il est essentiel d’anticiper dès maintenant pour garantir la conformité à long terme.

Les experts d’EQUITOX vous accompagnent pour assurer la conformité et transformer ces contraintes en opportunités : contact@equitox.eu

Les matériaux avancés (AdMat) sont des matériaux conçus pour présenter des propriétés supérieures aux matériaux conventionnels. Ils se définissent par leurs performances et leurs fonctionnalités et se distinguent par :

• Leur composition spécifique (alliages complexes, composites hybrides, polymères intelligents, nanostructures, etc.)
• Leur microstructure contrôlée (taille des grains, orientation cristalline, organisation à plusieurs échelles)
• Leurs fonctionnalités inédites (conductivité, résistance mécanique, mémoire de forme, auto-réparation, réponse à des stimuli externes, etc.).

Les nanomatériaux se définissent par leur taille (inférieure à 100 nm dans au moins une dimension) et leurs propriétés émergent d’effets de surface. Les nanomatériaux constituent donc une sous-catégorie spécifique des AdMat.

Une classe stratégique de matériaux

Revêtements intelligents, nanotransporteurs, polymères biosourcés ou encore métamatériaux, ces matériaux avancés stimulent l’innovation dans les secteurs de l’énergie, de la mobilité, de la construction, de la santé, de l’électronique et bien d’autres.

La demande en AdMat devrait croître considérablement dans les prochaines années et ces matériaux sont appelés à jouer un rôle transformateur essentiel dans les transitions écologique et numérique de l’Union Européenne (UE).

Cependant, à mesure que la science progresse et que leur complexité augmente, les défis réglementaires se multiplient.

Quid de la réglementation ?

Concernant les nanomatériaux, les inquiétudes liées à leur biodisponibilité et à leur toxicité ont conduit à la mise en place depuis de nombreuses années de réglementations dédiées (ex : REACh).

Bien que le terme « matériaux avancés » soit de plus en plus utilisé au sein des instances politiques et dans les groupes de recherche et innovation (R&I) de l’UE, il ne dispose pas d’une définition harmonisée dans la législation de l’UE.

L’OCDE, l’ISO et des autorités nationales comme le BfR et le BAuA en Allemagne ont chacune proposé des définitions de travail nuancées, convergeant autour des matériaux conçus de manière rationnelle pour présenter des propriétés et des fonctionnalités nouvelles ou améliorées. Mais leur diversité en termes de structure, de fonction et de composition les rend difficiles à réglementer sous un cadre unique. Cette hétérogénéité complique également une approche harmonisée de l’évaluation des risques.

Cependant, depuis 2006, le groupe de travail (WPMN) de l’OCDE initialement dédié aux nanomatériaux manufacturés a élargi son champ d’étude aux matériaux avancés et à leurs potentiels risques pour la santé humaine et l’environnement.

Pour les fabricants de produits chimiques, les formulateurs et les fournisseurs de technologies, ce manque de clarté réglementaire crée une zone grise :

• Leurs matériaux sont-ils soumis aux règles spécifiques des nanomatériaux ?
• Quelles données sont nécessaires pour démontrer leur sécurité et leur durabilité ?
• Comment positionner leur innovation tout en restant conforme ?

Finalement, cette ambiguïté génère de l’incertitude concernant l’accès au marché, la classification des produits et la communication des risques et cela peut avoir pour conséquence de ralentir le temps de mise sur le marché et de complexifier le dialogue avec les clients.

La coordination européenne

Les régulateurs européens se mobilisent pour remédier à cette situation, d’autant que les AdMat figurent parmi les dix domaines technologiques critiques pour la sécurité économique de l’Union européenne.

L’OCDE, la Commission européenne ou des consortiums comme l’Initiative de Malte[1] travaillent donc activement à définir, prioriser et créer des méthodes d’essai et des stratégies de gouvernance adaptées aux AdMat.

Parallèlement, la stratégie chimique pour la durabilité de l’UE et les politiques de Safe-and-Sustainable-by-Design (SSbD[2]) poussent à une recherche de matériaux non seulement innovants, mais également sûrs et durables, du laboratoire au marché.

Des matériaux couverts, mais de manière non explicite

De nombreux AdMat relèvent d’un champ d’application de la législation existante de l’UE sur les produits chimiques (par exemple, les nanomatériaux) : REACh, CLP, Règlement sur les Biocides, ou Règlement sur les Cosmétiques, entre autres. Cependant, ces cadres ne traitent généralement pas explicitement des matériaux avancés et ne comportent pas de dispositions spécifiques aux AdMat, entraînant une incertitude et des lacunes potentielles dans la gestion de leur sécurité. Seuls les nanomatériaux bénéficient d’une attention spécifique, par exemple à travers les mises à jour des annexes de REACh.

Par ailleurs l’évaluation des AdMat se confronte à de véritables défis opérationnels, tels que des exigences de données et des protocoles d’essai non adaptés à ces matériaux complexes ou multifonctionnels. La conséquence est une fois encore des lacunes potentielles dans les dossiers d’enregistrement, d’autorisation ou de défense.

Une approche européenne commune pour la gouvernance des AdMat est à la fois une nécessité réglementaire pour garantir la sécurité et un impératif stratégique pour valoriser l’innovation au sein de l’UE. Cette approche doit trouver un équilibre entre innovation, sécurité et durabilité.

EquiTox suit de près le développement réglementaire et les évolutions des méthodologies d’essai pour les produits chimiques dont les matériaux avancés.

EQUITOX, votre partenaire réglementaire

N’hésitez pas à nous contacter pour en savoir plus : contact@equitox.eu

 #RéglementationUE #MatériauxAvancés #REACh #StratégieChimique #SafeAndSustainableByDesign #IndustrieChimique #Conformité #nanomatériaux

[1] https://malta-initiative.org/what/

[2] https://research-and-innovation.ec.europa.eu/research-area/industrial-research-and-innovation/chemicals-and-advanced-materials/safe-and-sustainable-design_en

Cette ERE s’applique aux substances actives, ainsi qu’à leurs métabolites et produits de dégradation lorsqu’ils contribuent à l’exposition ou au danger. Les excipients ne sont pas concernés par ces lignes directrices.

L’étape du cycle de vie couverte commence après l’administration au patient, suit la trajectoire « down-the-drain » (excrétion, égout, station d’épuration), puis les milieux récepteurs de l’environnement, i.e. les eaux de surface avec transfert possible vers les sédiments, les sols via l’épandage des boues et vers les organismes (bioaccumulation, biomagnification).

Deux phases d’évaluation

La Phase I est une approche de type screening basée sur un calcul de PEC pour les eaux de surface (PEC : Predicted Environmental Concentration). Cette PEC sera comparée au seuil 0,01 µg/L, servant de référence pour basculer ou non en phase II. A noter que pour certaines classes de substances (substances endocrines actives, antibactériens, antiparasitaires), la phase I ne s’applique pas.

La phase II intègre des possibilités d’affinement du profil écotoxicologique de la substance évaluée. Elle repose sur la production et l’analyse de données relatives à  (i) son devenir et son comportement dans l’environnement ; (ii) son écotoxicité chronique pour réduire les incertitudes sur le calcul de PNEC (Predicted Non Effect Concentration) ; (iii) l’estimation des rejets dans l’environnement suite à son administration au patient.

La Phase II vise à caractériser le risque en calculant pour chaque compartiment environnemental pertinent un quotient de risque (RQ = PEC / PNEC):

• Si RQ < 1, le risque est acceptable ;
• Si RQ ≥ 1, le risque n’est pas maitrisé. Des affinements ou des mesures de gestion doivent être envisagées pour garantir un RQ < 1 pour tous les compartiments environnementaux pertinents.

En parallèle, l’EMA (2024) détaille l’analyse du potentiel PBT/vPvB de la substance en s’alignant sur la méthodologie et les critères applicables dans le cadre du règlement REACh.

Au-delà de l’aspect technique, cette révision illustre l’interaction existant entre les diverses règlementations européennes sur les produits chimiques.

En intégrant les outils et méthodes développés par l’ECHA, l’EMA renforce la cohérence, réduit les incertitudes méthodologiques et évite des duplications inutiles et coûteuses. Elle fait aussi des titulaires d’AMM de véritables générateurs/producteurs de données (études, modélisations, évaluations PBT), partageables, et potentiellement utiles à d’autres cadres réglementaires comme REACh.

La révision EMA (2024) s’inscrit dans un mouvement plus large de transformation réglementaire en Europe. Comme le souligne un article récent (Harrison et al., Juillet 2025, Environmental Sciences Europe)[2], la future législation pharmaceutique renforcera encore l’évaluation environnementale : possibilité de refuser une AMM pour risque non maîtrisé, obligation d’évaluer aussi les anciens médicaments, et transparence accrue grâce à des données ouvertes. Un signal clair : l’environnement devient un critère central et durable dans la régulation du médicament.

Une feuille de route claire pour les industriels

Pour les metteurs sur le marché d’un médicament à usage humain, la feuille de route est sans ambiguité :

• Anticiper dès la R&D les signaux de persistance, de bioaccumulation et les modes d’action sensibles ;
• documenter une Phase I puis, si nécessaire, bâtir une Phase II robuste et pertinente ;
• Traduire les conclusions en mesures de gestion pertinentes et communicables ;
• Réévaluer en cas de changement d’usage.

Les compétences à mobiliser reflètent cette convergence : écotoxicologie, chimie et cinétique environnementales, modélisation d’exposition, expertise PBT/vPvB.

EQUITOX vous accompagne de bout en bout sur l’évaluation des risques environnementaux des médicaments à usage humain selon la révision 2024 des lignes directrices de l’EMA.

Pour en savoir plus : contac@equitox.eu

[1] https://www.ema.europa.eu/en/environmental-risk-assessment-medicinal-products-human-use-scientific-guideline#related-content-17482

[2] https://enveurope.springeropen.com/articles/10.1186/s12302-025-01180-z#Abs1

En cause : un défaut de traitement de surface.
Le procédé de traitement de surface n’a pas pu être appliqué suivant le procédé qualifié et maîtrisé de longue date. Motif : l’indisponibilité de trioxyde de chrome (CrO₃), substance clé du traitement… et soumise depuis 2013⁽²⁾ au processus d’Autorisation de de REACh. Cela résulte d’un défaut d’anticipation réglementaire.

Le poids du réglementaire dans les choix industriels

Le trioxyde de chrome est inscrit à l’Annexe XIV de REACh depuis plus d’une décennie, ce qui signifie que son utilisation est soumise à autorisation préalable.

Nous ne reviendrons pas ici sur les fondements du mécanisme d’autorisation REACh, ni sur le rôle structurant de l’Annexe XIV dans la gestion des substances à usage restreint. De même, il est désormais largement reconnu que l’appropriation de ces exigences réglementaires par l’ensemble des acteurs de la chaîne de valeur, fabricants, importateurs, formulateurs, applicateurs, constitue un prérequis incontournable.

Ce que ce cas illustre une fois encore, c’est que l’anticipation réglementaire, l’évaluation des impacts techniques et économiques, ainsi que la prise en compte des délais longs liés aux décisions administratives ne sont plus des options, mais des leviers essentiels pour préserver la continuité industrielle et l’image des entreprises.

La résilience de REACh, de l’autorisation à la restriction

Ce qui est intéressant avec le cas des composés de Cr(VI) et de l’autorisation, c’est que cela pousse le mécanisme réglementaire REACh dans ses retranchements, et permet d’éprouver son adaptabilité, sa malléabilité.

Suivant l’article 60 de REACh, la durée d’une autorisation est déterminée au cas par cas, généralement comprise en 4 et 12 ans. Qui dit « cas par cas », sous-entend que chaque dossier déposé pour une entité légale est examiné aux bornes de ses éléments techniques (alternatives, substitution, analyse socio-économique, risque santé/environnement…). De fait, comment gérer plusieurs centaines de dossiers reçus depuis 2015 ?

La réponse de la Commission Européenne, par l’entremise de l’ECHA, est donc d’exploiter le processus de Restriction ; une interdiction générique avec de potentielles exceptions. Nous vous en parlions en janvier dernier ⁽³⁾.

Les discussions progressent, et les contours de la future restriction se dessinent progressivement, en réaffirmant les principes fondateurs de REACh : la protection de la santé humaine et de l’environnement⁽⁴⁾. Ainsi, autour de 3 options, l’idée maîtresse repose sur une orientation claire : l’interdiction générale de l’usage des composés du Cr(VI), sauf si des conditions strictes sont respectées.

Concrètement, les industriels, quel que soit leur rôle au sein de la chaîne d’approvisionnement, ne pourraient maintenir l’utilisation de ces substances que sous réserve de maîtriser les expositions professionnelles et de limiter les émissions environnementales en deçà de seuils réglementés. La bonne application des contraintes réglementaires reposerait dès lors exclusivement sur le couple industriel/autorités locales.

Suivant le calendrier prévisionnel, les commentaires sur le rapport de restriction sont collectés jusqu’à mis décembre 2025, et le RAC devrait déjà travailler sur le dossier lors de sa réunion de septembre prochain.

Mini-révolution réglementaire, qui devrait simplifier les processus réglementaires tout en exigeant des industriels de maîtriser les expositions et émissions. Une interrogation majeure peut être émise ; quid des distorsions de moyens et d’intention au niveau local pour bien faire respecter ce type d’exigence réglementaire ?

Notre expertise :
Chez EQUITOX, nous accompagnons nos clients dans l’analyse de leur conformité réglementaire REACh, la rédaction de dossiers d’autorisation ou d’adaptation à la restriction. Ce cas d’école illustre combien les enjeux techniques, réglementaires et stratégiques sont désormais étroitement liés.

N’hésitez pas à nous contacter pour anticiper les évolutions à venir.

Références:

(1) https://traitementsetmateriaux.fr/des-medailles-en-peau-de-croco

(2) https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A32013R0348&qid=1644848496011

(3) https://www.linkedin.com/posts/equitox_voici-le-caracal-un-f%C3%A9lin-m%C3%A9connu-aux-nombreux-activity-7286053653700857856-5r2w?utm_source=share&utm_medium=member_desktop&rcm=ACoAAAiDPusB5WZNJoiUQLafrHI2e8LTz8F9ywE

(4) https://echa.europa.eu/registry-of-restriction-intentions/-/dislist/details/0b0236e18971243a

1. Une démarche structurée et itérative

Le processus d’évaluation biologique gagne en clarté et en flexibilité. Les principales étapes incluent :

• Collecte d’informations : description, caractérisation physico-chimique et biologique du DM.
• Analyse des lacunes : identifier les essais nécessaires, sans imposer d’ordre séquentiel. Par exemple, pour les DM à faible risque, il est possible de débuter les essais locaux et spécifiques (cytotoxicité, irritation, sensibilisation) sans passer par la case caractérisation chimique.
• Estimation et contrôle des risques : une approche dynamique alignée avec les données disponibles.

2. Intégration renforcée de la gestion des risques

La norme met en avant l’intégration de l’évaluation biologique dans le cadre de l’ISO 14971, assurant une approche complète tout au long du cycle de vie des dispositifs.

3. Un plan d’évaluation biologique détaillé

Le contenu attendu du plan d’évaluation biologique apparait plus clair. Celui-ci doit inclure une stratégie documentée pour l’évaluation, la définition des compétences techniques nécessaires à certains aspects de l’évaluation et les critères d’acceptabilité.

4. Révision des catégories de dispositifs

Les catégories sont redéfinies pour mieux refléter les risques toxicologiques et les voies d’exposition. De nouvelles notions sont introduites :

• Les types de contact avec le DM : quotidien et intermittent.
• La période d’exposition totale du patient.

5. Changements dans les paramètres biologiques à évaluer

• L’annexe A de 2018 est remplacée par quatre tableaux distincts, facilitant la catégorisation des dispositifs.
• Nouveautés clés :
  • Ajout de l’évaluation de la génotoxicité et de la cancérogénicité dans des contextes spécifiques.
  • Une seule colonne « toxicité systémique » remplace les subdivisions aigüe, subaiguë, sub-chronique et chronique.
  • Suppression de la colonne « pyrogénicité liée au matériau », désormais justifiable sans essais systématiques.

6. Équivalence biologique mieux définie

Inclusion d’un cadre détaillé pour démontrer l’équivalence biologique entre dispositifs, basé sur des critères précisés dans la nouvelle norme.

7. Réduction des essais sur animaux

La norme privilégie les alternatives in vitro et in silico, lorsqu’elles sont pertinentes et fiables, limitant les essais sur animaux aux situations nécessaires et encadrées. Une démarche qui est en phase avec les principes des 3R (Remplacer, Réduire, Raffiner).

8. Flexibilité pour les dispositifs réutilisables

L’évaluation biologique des DM réutilisables se base désormais sur leur durée d’utilisation prévue (versus une évaluation pour le nombre maximal de cycles de traitement prévus par le fabricant dans la version de 2018), offrant une flexibilité accrue.

Un impact à évaluer au cas par cas

Cette révision ne révolutionne pas le processus d’évaluation biologique dans son principe, mais elle introduit de nombreux changements dont certains peuvent avoir un impact significatif sur l’évaluation de la biocompatibilité des DM.

Bien que la norme n’impose pas de révision systématique des évaluations antérieures, des mises à jour pourraient être nécessaires selon les cas (ex. paramètre biologique supplémentaire à évaluer et/ou changement de catégorisation).

Prêt pour ce tournant stratégique ? Ces changements demandent une préparation et une expertise solides pour garantir la conformité et optimiser vos processus d’évaluation. Contactez notre équipe d’experts pour vous accompagner : contact@equitox.eu.

Avec la publication du règlement délégué (UE) 2024/2770 le 28 octobre 2024, de nouvelles exigences de biodégradabilité pour les polymères non nutritifs (agents d’enrobage, rétenteurs d’eau, agents mouillants) doivent être introduites dans le règlement (UE) 2019/1009 (FPR).

• Pourquoi de nouvelles obligations sur la biodégradabilité ?

Lors de l’adoption du FPR en 2019, les critères de biodégradabilité n’avaient pas été définis, faute de méthodologies d’évaluation harmonisées et d’études d’impact environnemental suffisantes.

Cependant, la Commission européenne a poursuivi ses travaux pour encadrer l’usage des polymères non nutritifs, notamment pour :

• Répondre aux préoccupations sur l’accumulation de plastiques dans les milieux terrestres et aquatiques.
• S’inscrire dans la Stratégie européenne sur les matières plastiques et la restriction des microplastiques établie par le règlement (UE) 2023/2055 du 28/09/2023 modifiant l’annexe XVII de REACH.

• Ce que prévoit le règlement (UE) 2024/2770

Dès le 17 octobre 2028, tout polymère non nutritif utilisé dans un fertilisant UE devra :

Être soit un polymère naturel non modifié chimiquement, soit démontrer sa biodégradabilité selon des critères précis dans :

• Le sol : 90 % de dégradation ou minéralisation sous 48 mois + la période de fonctionnalité du produit[1]; et
• Les milieux aquatiques : exigences variables selon l’environnement (eaux douces, estuariennes, marines).

Être testé selon des normes précises :

• EN ISO 17556:2019 ou ASTM D5988-96:2018 pour le sol.
• EN ISO 14851:2019, EN ISO 14852:2021 ou ASTM D6691:2018 pour l’eau.

Attention : Ces changements ne figurent pas encore dans la version consolidée du FPR (de novembre 2024), mais le règlement délégué est déjà en vigueur.

• Pourquoi anticiper dès aujourd’hui ?

La mise en conformité des fertilisants existants, le développement de nouveaux produits exigera des essais de biodégradabilité rigoureux, en complément d’une évaluation en écotoxicologie et sur le devenir dans l’environnement.

Pour les fabricants de fertilisants et de matières premières, intégrer dès maintenant ces exigences dans le développement produit est essentiel pour garantir la pérennité des gammes au-delà de 2028.

Vous avez des questions sur la conformité de vos polymères ou vos nouvelles formulations à usage fertilisant ? Notre équipe Equitox vous accompagne !

N’hésitez pas à nous contacter à l’adresse suivante : contact@equitox.eu.

[1] La période, après utilisation, au cours de laquelle la libération des éléments nutritifs est maîtrisée ou la capacité de rétention d’eau est augmentée.

Les Permitted Daily Exposure (PDE) jouent un rôle clé dans l’évaluation de la sécurité, en fixant des limites basées sur des données toxicologiques solides.

 Qu’est-ce qu’une PDE ?

La Permitted Daily Exposure (PDE) est la dose maximale acceptable d’une impureté qu’un individu peut ingérer quotidiennement sans risque pour la santé. Elle est calculée sur la base d’études toxicologiques qui prennent en compte :

• La toxicité aiguë et chronique de la substance
• Les données de cancérogénicité et génotoxicité
• Les effets sur la reproduction et le développement
• L’application de marges de sécurité (prenant en compte les variabilités inter- et intra-espèces, ainsi que les extrapolations de durée d’exposition et de niveau de dose sans effet néfaste)

La PDE permet ainsi d’assurer une exposition contrôlée aux impuretés, en maintenant des niveaux qui garantissent la sécurité pour la santé du patient.

On distingue plusieurs types d’impuretés, parmi lesquelles :

1. Impuretés organiques : résidus de réactifs ou de solvants utilisés dans la synthèse chimique, sous-produits de réactions chimiques, produits de dégradation ;
2. Impuretés inorganiques : métaux lourds provenant des catalyseurs ou des matières premières, contaminants liés aux équipements de production, traces de métaux toxiques régulées par l’ICH Q3D[1] ;
3. Impuretés génotoxiques et cancérigènes : présence de substances mutagènes, comme les nitrosamines, soulevant des préoccupations sanitaires majeures.

Réglementations et Obligations pour le Contrôle des Impuretés

Les autorités ont défini des lignes directrices précises pour encadrer la présence d’impuretés dans les médicaments. Parmi les principaux guides figurent :

• Le Guide de l’EMA (European Medicines Agency) « Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities » (2014)[2], établissant les principes de calcul des limites d’exposition.
• Le guide ICH Q3C[3] dédié au contrôle des solvants résiduels et détaillant la méthode de calcul des PDE ainsi que les facteurs de sécurité par défaut
• Le guide ICH Q3D¹ dédié à l’évaluation des impuretés élémentaires et aux métaux lourds :
• Le guide ICH M7[4] dédié à l’évaluation et au contrôle des impuretés mutagènes

La contamination croisée dans les Installations Partagées (Shared Facilities)

Il est courant que les fabricants utilisent des installations de production partagées pour la production de plusieurs médicaments. Le risque de contamination croisée et de présence d’impuretés résiduelles doit alors être exploré.

Les autorités exigent une évaluation rigoureuse de ces risques. Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) imposent des protocoles stricts de nettoyage, avec des limites de contamination basées sur les PDE et une surveillance continue. Ces mesures sont essentielles pour prévenir les impuretés croisées et garantir la sécurité des médicaments.

La protection des travailleurs, une autre application des PDE

Outre la protection des patients, la PDE est également une donnée clé pour garantir la sécurité des travailleurs exposés aux substances pharmaceutiques lors de leur fabrication. La PDE est utile pour établir la concentration maximale d’une substance dans l’air d’un environnement de travail, ou Valeur Limite d’Exposition Professionnelle (VLEP).

L’établissement d’une VLEP repose sur des critères toxicologiques similaires à ceux d’une PDE, en prenant en compte :

• La voie d’exposition principale (inhalation, cutanée)
• La durée et la fréquence d’exposition
• Les données toxicologiques spécifiques aux travailleurs (effets systémiques ou locaux)

Les VLEP permettent d’adapter les mesures de protection collective et individuelle (confinement, ventilation, formation, etc…). Si les données toxicologiques ne permettent pas de calculer une VLEP précise, une approche par bande d’exposition (« Occupational Hasard Band » ou OEB) peut être appliquée pour protéger la santé des travailleurs.

Conclusion

Le concept des PDE et la maîtrise des impuretés sont des piliers de la réglementation pharmaceutique. Ils s’inscrivent au cœur des exigences de conformité, en favorisant la mise en œuvre de méthodes analytiques adaptées et une surveillance rigoureuse. Le but ultime : garantir la sécurité des patients et des travailleurs.

Des enjeux que vous rencontrez dans vos projets ? Parlons-en !

Contactez-nous à l’adresse suivante : contact@equitox.eu

[1] https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3d-elemental-impurities-scientific-guideline

[2] https://www.ema.europa.eu/en/setting-health-based-exposure-limits-use-risk-identification-manufacture-different-medicinal-products-shared-facilities-scientific-guideline

[3] https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3c-r9-residual-solvents-scientific-guideline

[4] https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential-carcinogenic-risk-scientific-guideline

Clarification des types de contact avec le sang

Une distinction plus nette est désormais faite entre les dispositifs communicants externes :

• Ceux entrant indirectement en contact avec le sang, via des interfaces (comme des solutions de perfusion).
• Ceux entrant directement en contact avec le sang, comme les sets de transfusion ou les récupérateurs sanguins (cell savers).

Les sections 5.2.2 et 5.2.3 de la norme ont été mises à jour pour intégrer des exemples corrigés et mieux contextualisés.

Mise à jour des tests d’hémocompatibilité

Le tableau 1 de la section 6.1.2, listant les tests requis selon le type de DM, a été actualisé :

• Pour les DM communicants externes en contact indirect avec le sang :

–> Seul le test d’hémolyse induite par le matériau est requis, une exigence déjà en place. Aucune modification n’est donc attendue pour les DM déjà sur le marché.

• Pour les DM communicants externes en contact direct avec le sang, comme les sets de transfusion sanguine/ d’extension ou les récupérateurs sanguins (cell savers) :

–> Un test sur l’hémolyse d’origine mécanique est désormais obligatoire. Les fabricants devront effectuer ce test ou justifier son absence pour garantir la conformité des dispositifs existants.

Recommandations actualisées pour les essais in vitro et in vivo

Les sections suivantes ont également été mises à jour :

• Section 6.1.2 : Clarification sur la nature des parties des DM (contact direct ou indirect avec le sang) utilisables en fonction du test.
• Section 6.1.12 : Limites précisées concernant l’utilisation d’antithrombotiques dans les essais.

Implications pour les fabricants

Ces modifications visent à harmoniser les pratiques et renforcer la précision des évaluations. Cependant, l’introduction d’un test supplémentaire pour certains DM pourrait engendrer des ajustements pour les dispositifs déjà commercialisés.

À noter : Bien que la norme ISO 10993-4:2017 soit actuellement reconnue intégralement par la FDA, il reste à voir quelle sera l’étendue de la reconnaissance de cet amendement.

Conclusion

Avec cet amendement, l’ISO 10993-4 évolue pour mieux encadrer les exigences des dispositifs en contact avec le sang. Si les changements sont globalement mineurs, ils apportent une clarification bienvenue et imposent un test supplémentaire pour certains dispositifs.

Vous souhaitez évaluer l’impact de ces modifications sur vos produits ? N’hésitez pas à nous contacter pour un accompagnement sur-mesure !

Un an après c’est la norme ISO 10993-1 qui est en cours de révision et évolue en redéfinissant les exigences et principes généraux pour l’évaluation de la sécurité biologique dans le cadre d’un processus de gestion des risques (ISO/DIS 10993-1:2024).

La norme se réorganise pour mettre l’accent sur l’intégration de l’évaluation de la sécurité biologique dans le processus global de gestion des risques (ISO 14971). Dans l’ensemble, le document est plus précis et fournira des orientations plus détaillées, voici quelques-uns des éléments qui vont changer.

L’évaluation biologique devient l’évaluation de la biocompatibilité et les mésusages du dispositif médical, devront désormais être pris en compte dans l’évaluation du risque biologique.

Le Plan d’Evaluation Biologique sera documenté et le Cycle de vie du dispositif médical mis en avant pour prendre en compte toute la durée de vie du dispositif.

L’Annexe A va évoluer vers 4 catégories de contact et apportera des précisions pour le calcul de la durée d’exposition. Cette évolution permet de mieux caractériser les risques biologiques à considérer selon le DM.

La protection des animaux est plus clairement prise en compte, avec la nécessité de se conformer aux principes des 3R – « Raffiner -Réduire-Remplacer » et l’utilisation de modèles in vitro/in silico en première intention lorsqu’ils sont pertinents et applicables.

Des ajustements sur la terminologie employée vont été apportés, notamment sur les effets biologiques et le contact tissulaire.

Les annexes seront complètement révisées et vont permettre une approche plus pragmatique de l’évaluation du risque, faisant le lien avec les exigences du règlement UE 745/2017 (Annexe ZA).

Ce projet de révision, va vers plus de précision en prenant en compte les constituants et les interactions tissus-dispositifs afin d’assurer la performance tout au long du cycle de vie comme l’exige le règlement UE 745/2017. La nécessité de faire appel à des professionnel qualifiés, compétents et expérimentés est mise en avant.

Il est important de préciser que ce projet de révision n’imposera pas de nouveaux tests pour les DM déjà sur le marché et dont les profils de sécurité sont établis. Néanmoins, il conviendra de ré-évaluer les données historiques pour déterminer l’impact de cette révision sur l’évaluation préexistante de la sécurité biologique du dispositif.

Une fois la norme définitivement révisée, il restera également à voir dans quelle mesure elle sera reconnue par la FDA.

Vous êtes fabricant de dispositifs médicaux et vous vous interrogez sur l’impact de l’évolution de cette norme sur vos marquages CE, notre équipe d’experts est à votre disposition pour répondre à toutes vos questions et vous aidez à mettre à jour vos dossiers.

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